Aflibercept (Eylea®): Visus bei Patienten mit nAMD u. DMÖ

Eine Seheinschränkung kann sich nachteilig auf das physische und psychische Wohlbefinden sowie auf die Unabhängigkeit der Patienten auswirken. Für die Patienten hat der Visuserhalt einen hohen Stellenwert / Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration [nAMD] mit Aflibercept erhalten, erleiden seltener einen Sehverlust und erreichen häufiger die Lesefähigkeit wie eine aktuelle Post-hoc-Analyse der prospektiven, nicht-interventionellen PERSEUS-Studie nahelegt / Eine intensive, frühe Behandlung hilft Patienten mit diabetischem Makulaödem [DMÖ], ihre Sehkraft zurückzugewinnen und zu erhalten. Die Studie Protocol T bestätigt, dass auch persistierende Makulaödeme in der Regel gut mit VEGF-Hemmern behandelt werden können

Leverkusen, 8. Oktober 2020 – Ein Sehverlust aufgrund einer chronischen Augenerkrankung, wie der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration [nAMD] oder dem diabetischen Makulaödem [DMÖ], wirkt sich auf das psychische und physische Wohlbefinden der Patienten aus. Bei der Behandlung der nAMD steht für die Patienten die Visusentwicklung in der Regel im Vordergrund(1). Klinische Studien unterstreichen die Wirksamkeit der Behandlung von nAMD-Patienten mit Aflibercept [Eylea®]. Eine kontinuierliche Behandlung scheint dabei von Vorteil zu sein, wie eine Post-hoc-Analyse der prospektiven, nicht-interventionellen PERSEUS-Daten nahelegt: Kontinuierlich behandelte Patienten erleiden seltener einen Sehschärfeverlust und sie erreichen häufiger die Lesefähigkeit(2). Mit dem proaktiven Treat&Extend [T&E]-Ansatz, der in den Studien ALTAIR und ARIES untersucht wurde, lassen sich individuell die Behandlungsintervalle verlängern, so dass etwa die Hälfte der Patienten zu Woche 96 nur alle zwölf Wochen oder mehr behandelt wird; bei einem Teil der Patienten sind sogar Intervalle von bis zu vier Monaten möglich[3].

Auch Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems können von einer Therapie mit Aflibercept profitieren. Wenn Menschen erfahren, dass sie an Diabetes mellitus leiden, fürchten sie keine Komplikation so sehr wie den Sehverlust[4],[5],[6]. Aflibercept bietet die Möglichkeit, die Sehkraft zu erhalten. Mit einer frühzeitigen, intensiven Therapie lässt sich das Sehvermögen sogar zurückgewinnen – das zeigen klinische Studien wie VIVID, VISTA und DRCR.net Protocol T[7,8,9,10]. Im zweiten Behandlungsjahr ist eine Verlängerung der Therapieintervalle gemäß einem T&E-Behandlungsschema möglich, wie es in der VIOLET-Studie untersucht wurde[11]. Bei Patienten, die initial nicht gut auf die Therapie ansprechen, lohnt es sich durchzuhalten. Auch persisitierende Makulaödeme können in der Regel gut mit VEGF-Hemmern behandelt werden[12].

Individuelle und kontinuierliche Therapie der nAMD

Ein Sehverlust durch chronische Augenerkrankungen wie der nAMD geht mit ernsthaften Auswirkungen auf das tägliche Leben einher. Die Betroffenen erleben einen Verlust an Selbständigkeit. Unter Umständen können sie nicht mehr selbst Auto fahren oder lesen und sind in vielen Situationen auf Unterstützung angewiesen. Hinzu kommen Ängste vor Hilflosigkeit und sozialer Isolation. Die Patienten sind daher motiviert, eine regelmäßige Behandlung auf sich zu nehmen[1]. Um die Therapiebelastung aber möglichst für die Patienten zu verringern, gilt es in jedem einzelnen Fall, bedarfsgerecht auf die individuelle Krankheitsaktivität zu reagieren. 

Aktuelle Studiendaten helfen bei der Therapieentscheidung. Der Einsatz von VEGF-Hemmern wie Aflibercept ist Standard bei der Behandlung der nAMD. „Die Behandlung mit Aflibercept stellt eine erfolgreiche Option für Patienten und Behandler dar. Die guten Ergebnisse kontrollierter Studien lassen sich auch in der klinischen Praxis erzielen. Bedarfsgerechte Therapiekonzepte helfen, die Behandlungslast für die Patienten zu verringern“, sagte Prof. Dr. Albrecht Lommatzsch, Münster.

Für eine erfolgreiche Therapie scheint eine kontinuierliche Behandlung von Vorteil zu sein. Das geht aus einer aktuellen Subgruppenanalyse der prospektiven, nicht-interventionellen PERSEUS-Studie hervor. Relevant ist dabei insbesondere der Abstand zwischen der dritten und der vierten Behandlung. Kommt es nach der initialen Upload-Phase und der darauffolgenden Injektion zu Verzögerungen, kann das zu einem Visusverlust führen. Auch bei bereits vorbehandelten Patienten beeinflusst eine adäquate Injektions-Frequenz den Erfolg der Therapie[13].

T&E-Behandlungsregime bieten die Möglichkeit, bedarfsgerecht auf die individuelle Krankheitsaktivität zu reagieren. Die Studien ALTAIR und ARIES bieten wichtige Erkenntnisse zur individuellen Therapie der Patienten. In der offenen, randomisierten, multizentrischen, prospektiven Phase IV-Studie ALTAIR wurde T&E mit Aflibercept bereits im ersten Behandlungsjahr bei therapienaiven Patienten mit nAMD untersucht. Dabei wurden zwei unterschiedliche T&E-Konzepte miteinander verglichen: ein Regime, in dem die Intervalle nach einer initialen Aufsättigung um 2 Wochen verlängert oder verkürzt wurden mit einem zweiten, bei dem die Anpassung in 4-Wochen-Schritten erfolgte. Dabei betrug das kürzeste Intervall acht Wochen, das maximale lag bei 16 Wochen. Rund 60 % der Patienten erreichten bei Woche 96 ein Behandlungsintervall von zwölf Wochen und mehr*. Dabei blieben die Visusgewinne aus dem ersten Behandlungsjahr weitestgehend erhalten. Die mittlere Anzahl der intravitrealen Injektionen lag bis zur Woche 96 in beiden Studienarmen bei 10,4. Von Woche 52 bis Woche 96 betrug die mittlere Anzahl der Injektionen 3,7 [4-Wochen] beziehungsweise 3,6 [2-Wochen][14].

Die ARIES-Studie, eine weitere randomisierte, zweiarmige, offene Phase IV-Studie zu T&E, untersuchte Nicht-Unterlegenheit einer intravitrealen Aflibercept-Behandlung im Rahmen eines frühzeitigen T&E-Regimes gegenüber einem späten T&E-Regime bei therapienaiven Patienten mit nAMD. In der Studie erhielten die Patienten anfänglich drei Dosen Aflibercept im Abstand von einem Monat (alle vier Wochen) und anschließend eine Injektion nach weiteren acht Wochen (Woche 16). In Woche 16 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder einem Behandlungsarm mit frühem T&E-Beginn [T&E-Ansatz mit Verlängerung um zwei Wochen] oder einem Behandlungsarm mit spätem T&E-Beginn [2 mg Aflibercept alle acht Wochen bis Woche 52, anschließend T&E] zugeteilt. Der Anteil der Patienten in der ARIES-Studie, die zu Woche 96 auf ein Intervall von mindestens 12 Wochen kamen, lag bei 49,5 %. 28,6 % der Studienteilnehmer erreichten ein Intervall von 16 Wochen(+[14]. Die Visusgewinne nach der Upload-Phase konnten weitgehend bis zum Abschluss des zweiten Behandlungsjahres erhalten werden. 

Um die Versorgung von Patienten in Zukunft weiter zu verbessern, kooperiert Bayer unter anderem mit Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Zwei Phase III-Studien mit den Bezeichnungen PHOTON und PULSAR untersuchen gegenwärtig die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen 8 mg Aflibercept-Formulierung in Behandlungsschemata von 12 Wochen oder länger, verglichen mit 2 mg Aflibercept, in den Indikationen nAMD und DMÖ. Mit der geplanten Formulierung möchte Bayer die Behandlungslast für noch mehr Patienten weiter verringern.

Mit weniger Visiten die Sehkraft beim DMÖ erhalten

Von einer Therapie mit Aflibercept können auch Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines DMÖ profitieren. Die Prävalenz des Diabetes mellitus wird weltweit in nächsten zehn Jahren um ca. 25 % auf 578 Millionen Menschen ansteigen. Die erwartete Zunahme für Europa im selben Zeitraum liegt bei 12 % auf eine Gesamtzahl von 68 Millionen Patienten(15). Weltweit wird die Zahl der Patienten mit einer diabetischen Retinopathie bis 2030 auf 56,3 Millionen anwachsen[16]. „Eine weltweite Umfrage unter erwachsenen Diabetes-Patienten zeigte, dass der Sehverlust die Komplikation ist, die die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose am meisten fürchten“, sagte Prof. Dr. Matus Rehak, Leipzig [4],[5],[6]. 

Die Behandlung mit Aflibercept ist eine gute und etablierte Möglichkeit, bei einem DMÖ das Sehvermögen zu erhalten. „Eine frühzeitige, intensive Therapie ist wesentlich, um Sehvermögen zurückzugewinnen“, betonte Rehak. Die Wirksamkeit von Aflibercept beim DMÖ wurde in den klinischen Studien VIVID und VISTA belegt. Beide sind randomisierte, multizentrische, doppelt-maskierte Studien bei Patienten mit klinisch signifikantem DMÖ. Diese verglichen beim diabetischen Makulaödem über drei Jahre die Wirksamkeit und Sicherheit intravitrealer Aflibercept-Injektionen mit Laser-Photokoagulation der Makula. Die Augen erhielten eine Aflibercept-Injektion von 2 mg alle 4 Wochen [2q4], alle 8 Wochen nach 5 monatlichen Gaben [2q8] oder Laserkontrollen. Im ersten Therapiejahr erhielten die Studienteilnehmer 8,4 [VISTA] bzw. 8,7 [VIVID] Injektionen, im zweiten Jahr genügten 5,1 bzw. 4,9 Behandlungen. Im dritten Behandlungsjahr ging die Anzahl der Injektionen weiter auf 4,6 und 4,5 zurück 7,8,9. Dass die Behandlungslast im Laufe der Therapie abnimmt, bestätigt auch die Studie „Protokol T“ des unabhängigen Diabetic Retinopathy Clinical Research Network [DRCR.net][10]. Diese interventionelle, randomisierte, multizentrische Studie verglich die Wirksamkeit von VEGF-Hemmern bei einem Sehverlust aufgrund eines DMÖ. Im zweiten Jahr waren mit fünf Applikationen deutlich weniger Injektionen mit Aflibercept für den Visuserhalt nötig als im ersten Jahr, in dem die Patienten durchschnittlich neun Behandlungen erhielten. 

Ein Teil der Patienten spricht bis zur zwölften Behandlungswoche nur wenig auf die Therapie an und es zeigt sich ein persistierendes Makulaödem. Die Fachgesellschaften sehen hierin keinen Grund für einen Therapieabbruch. Unter konsequenter Beachtung des Monitorings und der Wiederbehandlungskriterien lässt sich längerfristig in den meisten Fällen eine Verbesserung der Sehkraft erreichen[12]. Die Daten der Studien VIVID und VISTA bestätigen, dass es sich lohnt durchzuhalten: Bis zur fünften initialen Injektion sind noch weitere Verbesserungen der funktionellen und morphologischen Ergebnisse möglich[17]. Die Studien von DRCR.net untermauern, dass bei einer frühen, intensiven Therapie der Anteil der Augen mit persistierendem DMÖ bis zur Woche 24 sinkt[18],[19].

T&E-Konzepte sind auch beim DMÖ eine Option, die ab dem zweiten Behandlungsjahr eine bedarfsgerechte Therapie ermöglichen. Die randomisierte, aktiv kontrollierte, open-label Parallelgruppen-Phase 3b-Studie VIOLET verglich ein fixes Dosierungsschema, bei dem alle acht Wochen behandelt wurde, mit einem T&E-Schema, das sich an Funktion und Morphologie orientierte sowie mit einem Pro re nata [PRN]-Schema mit fixen Visiten alle vier Wochen. Die Patienten im T&E-Behandlungsarm profitieren mit durchschnittlich acht Visiten und 5,6 Behandlungen von einer vergleichsweise geringen Behandlungslast bei stabiler Visusentwicklung[11]. 

Eine wichtige Voraussetzung dafür, dass diabetische Augenkrankheiten wirksam behandelt werden können, ist, dass Menschen mit Diabetes sich rechtzeitig über die Notwendigkeit regelmäßiger Augenuntersuchungen informieren. Umfassende Informationen für diese Zielgruppe bietet die Initiative „Das diabetische Auge“. Die Internetseite www.das-diabetische-auge.de umfasst Filmbeiträge, Animationen und informative Texte. Betroffene und Experten geben Hilfestellung zum positiven Umgang mit Seheinschränkungen bei Diabetes. Die Initiative wird getragen von der Initiativgruppe „Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen“/Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Auge [IFDA/AGDA], dem Berufsförderungswerk [BFW] Düren und Bayer.

* Das letzte Behandlungsintervall vor Woche 96 war bei 56,9% und 60,2% der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen Anpassungsschritten 12 Wochen oder darüber hinaus.

[1] Mueller S et al. Ophthalmology. 2016;123(4):876–883 

[2] Wachtlin J im Namen der PERSEUS Studiengruppe, 30. Jahrestagung der Retinologischen Gesellschaft 22. Juni 2018, Bonn

[3] Mitchell P et al. Presented at the Association for Research in Vision and Ophthalmology, Baltimore, MD, USA, May 3-7, 2020 

[4] Strain WD et al. Diabetes Res Clin Pract 2014; 105 (3): 302–312.

[5] Scott AW et al. JAMA Ophthalmol 2016; 134 (10): 1111–1118. 

[6] Bommer C et al. Diabetes Care 2018; 41 (5): 963–970. 

[7] Korobelnik J-F et al. Ophthalmology 2014; 121 (11): 2247–2254. 

[8] Brown DM et al. Ophthalmology 2015; 122 (10): 2044–2052. 

[9] Heier JS et al. Ophthalmology 2016; 123 (11): 2376–2385.

[10] Wells JA et al. Ophthalmology 2016; 123 (6): 1351–1359. 

[11] Garweg et al., oral presentation at the 19th European Society of Retina Specialists (EURETINA) Congress, 5. September, Paris, France 

[12] Stellungnahme der DOG, der RG und des BVA „Therapie des diabetischen Makulaödems“, Stand: August 2019. 

[13] Wachtlin, J., Eter, N., Hasanbasic, Z. et al. Importance of continuous treatment with intravitreal aflibercept injections in patients with neovascular age-related macular degeneration—12-month post hoc analysis of the PERSEUS real-world evidence study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2020)

[14] Mitchell P et al. Presented at the Association for Research in Vision and Ophthalmology, Baltimore, MD, USA, May 3-7, 2020

[15] IDF Diabetes Atlas; ninth edition 2019. Abrufbar unter: https://www.diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133351_IDFATLAS9e-final-web.pdf. Letzter Aufruf: April 2020.

[16] Ogurtsova K et al. Diabetes Res Clin Pract 2017; 128: 40–50. 2

[17] Pieramici et al. Ophthalmol Retina. 2018 2(6):558-566.

[18] Whitcup SM. Presentation at the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2017 Annual Meeting; Baltimore, MD, USA, May 7–11, 2017.

[19] Bressler NM et al. JAMA Ophthalmol 2018; 136 (3): 257–269.